Profilassi antitrombotica nel paziente COVID

[mmarietta]

Considerando che molto spesso all ingresso in ospedale i pazienti fanno RXTorace o HRTC è possibile che una quota parte della “inefficacia” dell EBPM sia dovuta al fatto che in realtà le trombosi sono già presenti nel momento in cui si manifesta l’insufficienza respiratoria ma vengono solo diagnosticate in un secondo momento? E assunto il ruolo preminente della risposta infiammatoria nella severità della malattia che outcome hanno i pazienti che fanno tocilizumab ed EBPM a dose profilattica in termini di incidenza di trombosi?
Grazie a tutti per la stimolante discussione

E' una buona osservazione, in linea anche con le osservazioni di Armando Tripodi, alla quale a tutt'oggi non abbiamo una risposta. Aggiungo che gli Intensivisti ipotizzano quadri più compatibili con microembolie diffuse che non con un difetto di riempimento di rami principali, tanto da invocare o rimpiangere le scintigrafie polmonari...sulla cui performance diagnostica in pazienti così compromessi avrei comunque qualche dubbio.
Non so rispondere nemmeno alla seconda domanda, ma è certo che un ipotetico trial dovrebbe correggere con molta cura per il confondente della terapia immunosoppressiva/antiinfiammatoria, o in fase di reclutamento dei pazienti o nell'analisi statistica.

[Eugenio]

Buon giorno a tutti, passo a voi un mio dubbio!?!?
Secondo alcuni l'enoxaparina … ha un suo ruolo sul meccanismo stesso di azione del virus: mettendo a contatto in vitro l’enoxaparina sodica in concentrazione elevata con il nuovo coronavirus, il principio attivo sembra determinare una significativa riduzione dell’agente patogeno, che si legherebbe all’eparina invece di attaccare le cellule dell’organismo: l’eparina è infatti caratterizzata da una struttura molecolare simile a quella del sito della parete cellulare a cui aderisce il SARS-CoV-2 prima di penetrare nella cellula.

1 - WHO, “Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV)
infection is suspected. Interim guidance”, 28 January 2020, https://www.who.int/publications-detail ... -suspected.

[mmarietta]

Caro Eugenio,
grazie per il contributo.
In effetti da un po' di tempo circolano dati sulle possibili (ripeto, possibili) interferenze dell'eparina sui meccanismi di spread del SARS-Cov2.
L'ipotesi è interessante, e del resto sappiamo da tempo che l'eparina ha altre attività, oltre a quella anticoagulante, potenzialmente utili nella sepsi (cfr Li X, Ma X. The role of heparin in sepsis: much more than just an anticoagulant. British Journal of Haematology 2017; 179:389–398. https://doi.org/10.1111/bjh.14885).
Il problema rimane in clinica: quanta eparina, che tipo di eparina, e quando sommistrarla in pazienti complessi, che fanno spesso terapie non omogenee, senza dimenticare che fino a due mesi fa saremmo stati cauti nell'usare dosaggi terapeutici di EBPM o eparina standard senza una diagnosi certa di TEV.
Compredo bene la necessità di dare risposte concrete a pazienti che stanno male ora, non fra 6 mesi quando forse avremo dati da trial controllati, ma per contro ricordo bene lo smarrimento di un bravissimo Collega rianimatore che ha perso per emorragia intracranica un paziente messo in eparina sodica ev senza una diagnosi oggettiva di TEV...e che fra parentesi era rimasto con a bordo l'ASA in prevenzione primaria.
Qualche giorno fa Baricco, in un bell'articolo, citava "Il medico di Corte" di Per Olov Enquist, in cui la giovane Regina chiede al Medico di insegnarle a cavalcare, e quali siano le regole base per imparare rapidamente.
"Prima regola, prudenza - disse. E la seconda? - chiese lei. Audacia."
Penso che oggi questo sia particolamente vero.
Buon lavoro.

[rmsanti]

buongiorno a tutti e complimenti per la bella iniziativa.
Nel nostro ospedale su 12 pazienti COVID + con polmonite interstiziale in Rianimazione 10 hanno l'embolia polmonare nonostante all'ingresso siano messi in profilassi con enoxaparina 6000 ( se peso < 60 kg) o 8000 UI/die (se peso >60 kg). I nostri Rianimatori hanno sentito i Rianimatori di Bergamo, Genova e Torino che confermano il dato. La prima considerazione è che verosimilmente l' EBPM non è efficace almeno nella posologia generalmente utilizzata a prevenire l'EP in questi pazienti. A questa si lega una seconda considerazione : è verosimilmente che sia il danno endoteliale ( da IL-6 e TNF alfa ) che attiva la coagulazione attraverso i meccanismi noti . Allora penso che l'eparina non frazionata possa essere più efficace nella prevenzione dell'EP in considerazione del fatto che è noto l'effetto protettivo dei glicosamminoglicani sull'endotelio ( diversi studi nel paziente oncologico). Inoltre i dati che stiamo raccogliendo nel nostro ospedale dimostrano che questi pazienti hanno nella maggior parte dei casi proteina C ed antitrombina normali, quindi non hanno una coagulopatia da consumo.
Altra considerazione : nell'epidemia da H1N1 si era ugualmente verificato un notevole aumento delle EP nei pazienti con polmonite interstiziale, la patogenesi potrebbe essere simile.
Nel nostro ospedale abbiamo proposto un protocollo che prevede l'utilizzo dell'eparina calcica in profilassi e dell'eparina sodica in terapia , stiamo raccogliendo dati , vi farò sapere .

Caro Roberto, risparmio le considerazioni sulla CID, che ho già fatto sul post di Laura Contino. A te volevo chiedere come sono stati diagnosticati i casi di EP riscontrati nel vs ospedale. In assenza di autopsie e con la difficoltà di eseguire imaging, qualcuno (soprattutto quelli che dicono di non vedere nè PVT nè EP) restano scettici al sentire questi numeri. Forse tu, ma anche altri potete aggiungere qualche info a riguardo

I 10 pazienti della terapia intensiva con EP sono stati diagnosticati con angioTAC, l'esame è stato effettuato ad insorgenza di sintomatologia suggestiva per EP, pertanto in questo caso eventi insorti durante il ricovero e correttamente diagnosticati.

[antocopp]

Caro Marco e cari tutti,
grazie per questa iniziativa ed anche per il position paper pubblicato che 'apre' ad una profilassi potenziata nei pazienti a più alto rischio. Nel nostro ospedale c'è stato grande dibattito sul rimanere 'prudenti' in ambito 'linee guida' o essere 'audaci', quantomeno proponendo una profilassi personalizzata al rischio e al peso. Io mi sono convinto abbastanza rapidamente di quest'ultimo atteggiamento e del fatto che non si potesse aspettare le evidenze daI trial o gli statement di società scientifiche… Sarebbe ora fondamentale accordarsi sulla stratificazione del rischio e raccogliere in maniera uniforme i dati, visto che nella bufera che stiamo attraversando non è stato possibile, almeno qui, pensare e organizzare uno studio ben fatto…
Non so se è esperienza anche di altri, ma ora che stiamo avendo la lucidità di rivalutare anche i pazienti non finiti in terapia intensiva con angio-TC, è molto frequente evidenziare TEP, spesso bilaterali e multidistrettuali di rami segmentari e subsegnetari… così abbiamo l'indicazione alle dosi terapeutiche!!
Buon lavoro e buona resistenza a tutti!

[Tripodi]

Caro Eugenio,
grazie per il contributo.
In effetti da un po' di tempo circolano dati sulle possibili (ripeto, possibili) interferenze dell'eparina sui meccanismi di spread del SARS-Cov2.
L'ipotesi è interessante, e del resto sappiamo da tempo che l'eparina ha altre attività, oltre a quella anticoagulante, potenzialmente utili nella sepsi (cfr Li X, Ma X. The role of heparin in sepsis: much more than just an anticoagulant. British Journal of Haematology 2017; 179:389–398. https://doi.org/10.1111/bjh.14885).
Il problema rimane in clinica: quanta eparina, che tipo di eparina, e quando sommistrarla in pazienti complessi, che fanno spesso terapie non omogenee, senza dimenticare che fino a due mesi fa saremmo stati cauti nell'usare dosaggi terapeutici di EBPM o eparina standard senza una diagnosi certa di TEV.
Compredo bene la necessità di dare risposte concrete a pazienti che stanno male ora, non fra 6 mesi quando forse avremo dati da trial controllati, ma per contro ricordo bene lo smarrimento di un bravissimo Collega rianimatore che ha perso per emorragia intracranica un paziente messo in eparina sodica ev senza una diagnosi oggettiva di TEV...e che fra parentesi era rimasto con a bordo l'ASA in prevenzione primaria.
Qualche giorno fa Baricco, in un bell'articolo, citava "Il medico di Corte" di Per Olov Enquist, in cui la giovane Regina chiede al Medico di insegnarle a cavalcare, e quali siano le regole base per imparare rapidamente.
"Prima regola, prudenza - disse. E la seconda? - chiese lei. Audacia."
Penso che oggi questo sia particolamente vero.
Buon lavoro.

Come dice Marco Marietta fino a due mesi fa tutti sarebbero stati cauti nell'uso di dosi terapeutiche
di EBBM, adesso la storia è cambiata e molti sono diventati più audaci, perchè vedono i pazienti morire (si pensa per EP). Mi chiedo quanti eventi emorragici maggiori si registrano in quei pazienti esposti alle dosi terapeutiche. Secondo quello che sento dai ns intensivisti, sono molto pochi. Altri hanno la stessa esperienza?

[paola.pedrazzi]

Buongiorno,
grazie per avere aperto questo forum..in una patologia in cui non vi è ancora alcuna certezza proveniente dai trial, affidarci all'esperienza di esperti in coagulazione è la piu' grande opportunità di confronto. Ormai siamo d'accordo che si inneschi una coagulopatia diversa da quella conosciuta nelle classiche sepsi e in cui il laboratorio a parte segnalare nei casi a peggiore prognosi un significativo rialzo del dimero, non dice granchè. La trombofilia è un dato indiscutibile, ma non trascurei la componente emorragica. Come trasfusionale stiamo avendo anche un'importante richiesta di sangue e plasma in paziente codid-19 ricoverati in rianimazione: in parte per chi è in ECMO a in eparina i.c e (proprio in questi giorni un decesso di 60 anni per emorragia cerebrale intraprenchimale profonda il cui aptt ratio nonostante l'eparina era sempre <1.0,),; da segnalare emotorace massivo in pnx spontaneo durante eparina a b.p.m 4000 ogni 12 ore; inoltre sanguinamenti gastrointestinali e da tracheostomie ed epistassi con parametri coagulativi ( e Rotem nella norma). E' fondamentale la raccolta di dati di laboratori e condivido grande cautela prima di procedere a incremento della profilassi eparinica.

[mmarietta]

Cara Paola,
sono contento di ritrovarti in questo forum! Grazie per il tuo contributo, utile anche perchè porta all'attenzione il tema del rischio emorragico legato alle terapie anticoagulnati, che in questi momenti è stato un po' scotomizzato nel pur lodevole intento di fare "di più" per questi pazienti così impegnativi.
Sono nati spontaneamente, dal basso, protocolli interni con i dosaggi più vari di tutte le eparine, che cercano di rispondere ad un reale, grave problema clinico a volte non con tutto il rigore scientifico che meriterebbe.
Due giorni fa, ad esempio, il NEJM ha pubblicato un case report su antifosfolipidi e COVID-19 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/N ... ?query=TOC).
Gli Autori sono corretti, non parlano esplicitamente di sindrome da Ac antifosfolipidi e di terapia anticoagulante, ma è una lettura che mi aspetto venga fatta a brevissimo ma...su una positività senza titolo per ACA IgA e antibeta2GPI IgA? Con due pazienti su 3 piastrinopenici senza che venga riportato se facevano eparina e se è è stata esclusa HIT, che peraltro abbiamo già visto in Malattie Infettive?
Abbiamo bisogno di dati e studi, non c'è dubbio, e nell'attesa penso occorra ammettere con serenità di "non sapere", tenendo ferma la barra del ragionamento clinico e del metodo scientifico nel dare risposte concrete ai quotidiani quesiti che i pazienti e i Colleghi ci pongono.

[Laura Contino]

Carissimi, in questi giorni avete espresso molti dubbi e considerazioni interessanti.
Come vi ha scritto Roberto Santi noi stiamo continuando con il protocollo di trattamento (sia in profilassi che in terapia) utilizzando eparina non frazionata. In effetti ad oggi abbiamo avuto un solo evento emorragico e stiamo considerando se vi fossero condizioni sottostanti o altre terapie che possano giustificarne l'insorgenza ( la difficoltà maggiore per i nostri Colleghi dei Reparti sta nel personalizzare e valutare individualmente le terapie in questa situazione di emergenza continua e di protocolli di trattamento diversi in cui non rimane tempo per "riflettere"!)
Comunque , per quanto riguarda la presenza di anticorpi antifosfolipidi, nella nostra esperienza (abbiamo effettuato i tests in alcuni pazienti che hanno eseguito screening autoimmunità su richiesta del Collega Reumatologo) sono sempre negativi... forse dovremmo testare solo i rari, rarissimi pazienti con lieve piastrinopenia (??).
Un'ultima osservazione : è riportato da alcuni autori una alterazione disfunzionale dell'endotelio indotta da Ritonavir ( studiata nell'utilizzo in corso di infezione HIV). Quasi tutti i nostri pazienti sono trattati con questo antivirale in associazione. Potrebbe essere considerata una causa di innesco del fenomeno trombotico su un endotelio già coinvolto nel processo infiammatorio?? Se qualcuno di voi ha dati sull'incidenza di TEP in pazienti non trattati con Ritonavir potrebbe essere utile confrontarsi.
Grazie a tutti Voi e buon lavoro

[Paolo Prandoni]

Dato che il forum non raccoglie (ancora) quelle adesioni che ci si poteva attendere, ne approfitto per dire un paio di cose. Anzitutto l'esperienza partita da un paio di settimane in 7 centri ospedalieri italiani con l'impiego del fondaparinux al posto dell'eparina sembra procedere spedita e senza intoppi. La strada giusta? Presto per dire. Però il razionale è forte. Invito a tenerne conto. Invito però anche a ricordarsi bene che la strada che ho indicato riguarda pazienti non (ancora) complicati, che cioè non abbiano nè il sospetto clinico di TEV nè le manifestazioni (sub)cliniche della devastante coagulopatia che sembra complicare il decorso di molti pazienti accelerandone l'evoluzione verso il decesso. Lascio a persone più competenti di me il suggerimento di come operare in queste circostanze. Ho comunque la segreta speranza che il precoce impiego del fondaparinux possa ridurre la frequenza di tali temibili circostanze. Se non sarà così pazienza, valeva la pena di tentare. O no?
Paolo Prandoni
prandonip@gmail.com (per l'adesione all'iniziativa)